Стислий аналіз даних стосовно препарату Avigan© (Фавіпіравір)

21.04.2020

Аналіз провела лікар Ольга Вірніна

1. Загальна інформація

Фавіпіравір (фавілавір; Т-705; 6-флуоро-3-гідрокси-2-піразинкарбоксамід; Avigan©) – противірусний препарат широкого спектра дії, схвалений в Японії для лікування грипу з 2014 р., а з березня 2020 року прийнятий в Китаї в якості експериментального для боротьби з вірусом SARS-CoV-2, що викликає CoVID-19 [1]. Фавіпіравір є попередником активної речовини фавіпіравір-рибофуранозил-5’-трифосфат (Т-705-RTP), яка нагадує ендогенний гуанін; механізм дії найімовірніше полягає у пригніченні РНК-залежної РНК-полімерази або в індукції летальних мутацій при вбудові у вірусну РНК [2].

2. Застереження та протипоказання

Офіційна інструкція препарату «Avigan таблетки 200 мг» востаннє була переглянута у листопаді 2017 року[3]. Препарат має ряд застережень щодо застосування: в першу чергу, він призначений для лікування грипу, спричиненого новим штамом вірусу або вірусом пандемічного грипу, що повернувся, коли інші противірусні препарати виявляются неефективними або не виявляють достатньої ефективності[3],[4]. В жодному разі не слід його використовувати у вагітних жінок у зв’язку з доведеним на тваринах тератогенним ефектом, тому для участі в дослідженні жінки дітородного віку мають обов’язково пройти тест на вагітність, а учасники обох статей – суворо дотримуватися заходів контрацепції під час прийому та на протязі 7 днів після відміни препарату. Крім того, препарат не призначений для використання в педіатричній популяції. Призначення годуючим жінкам вимагає призупинення грудного вигодовування, оскільки гідроксильована форма препарату, що є основним метаболітом, виділяється з молоком. З особливою обережністю слід застосовувати фавіпіравір у пацієнтів з подагрою та гіперурикемією. І, звичайно, враховувати індивідуальну чутливість та непереносимість компонентів препарату[3].

3. Метаболізм і взаємодія з іншими препаратами

Головним чином фавіпіравір метаболізується альдегід-оксидазою (АО) в цитозолі (не в мікросомах) та, значно меншою мірою, ксантин-оксидазою (ХО), тому при порушенні функції печінки концентрація препарату в плазмі значно зростає. Неактивний метаболіт T-705M1 виводиться нирками.[4] В дослідженнях in vitro препарат демонстрував здатність до самосповільнення метаболізму внаслідок інгібування АО, інтенсивність якого збільшувалася з часом та введеною дозою, що викликало зростання відношення концентрацій початкової речовини та неактивного метаболіту при хронічному застосуванні.[5] Препарат також інгібує CYP2C8. Згідно з інструкцією, препарат слід з обережністю застосовувати в поєднанні з наступними речовинами:

Піразінамід: додаткове підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові за рахунок посилення її реабсорбції в ниркових канальцях;

Репаглінід: підвищення рівня репаглініду в зв’язку з інгібуванням CYP2C8 може викликати розвиток небажаних явищ, викликаних репаглініду

Теофілін: можливе виникнення небажаних явищ у зв’язку з підвищенням рівня AVIGAN у плазмі крові за рахунок взаємодії з ХО

Фамцикловір та суліндак: можливе зниження ефективності, оскільки інгібування АО фавіпіравіром призводить до зниження концентрації активних форм даних препаратів.

Клінічні дослідження свідчать про збільшення AUC озельтамівіру та парацетамолу при одночасному призначенні їх із фавіпіравіром.

Спостерігається також значне збільшення AUC комбінованого препарату норетистерон+етинілестрадіол при одночасному призначенні з фавіпіравіром[3].

4. Переносимість та небажані явища

Загалом препарат добре переноситься. Не було знайдено жодних даних про виникнення будь-яких серйозних небажаних явищ при вживанні фавіпіравіру здоровими добровольцями або пацієнтами, хворими на грип, covid-19 чи лихоманку Ебола.[4],[5],[6],[7]

Серед побічних ефектів, що зустрічаються найчастіше, – підвищення рівня сечової кислоти в крові, діарея, зниження кількості нейтрофілів і лейкоцитів загалом, підвищення АЛТ, АСТ, ГГТ [3].

Рідше виникають:

реакції гіперчутливості – у вигляді висипки, свербежу, екземи;

З боку печінки – підвищення рівня білірубіну, лужної фосфатази;

З боку ГІТ – нудота, блювота, біль у животі, дискомфорт у животі, виразка ДПК, гастрит, гематохезія

З боку крові – зниження кількості ретикулоцитів, підвищення кількості моноцитів та лейкоцитів загалом

З боку дихальної системи – астма, біль у ротоглотці, риніт, назофарингіт

Метаболічні порушення – підвищення рівня тригліцеридів у крові, глюкозурія, зниження рівня калію в крові

Інші – підвищення рівня КФК, гематурія, відчуття жару, дисгевзія, пігментація, синці, біль в очах, розмитість бачення, вертиго, суправентрикулярні екстрасистоли[3].

5. Ефективність та досліджувані схеми призначення фавіпіравіру

Найбільше вивчалася активність фавіпіравіру проти вірусів грипу. Проведені в США плацебо-контрольовані дослідження I та II фаз при лікуванні грипу типів А та В у дорослих продемонстрували відсутність ефекту від призначення препарату за схемою 1000/400 мгBID(перорально по 1000 мг двічі на добу в перший день та по 400 мг двічі на добу наступні 4 дні) та за схемою 1200/800 мгBID (перорально по 1200 мг двічі на добу в перший день та по 800 мг двічі на добу наступні 4 дні) [8]. У глобальному дослідженні III фази при порівнянні фавіпіравіру з озельтамівіром була показана відсутність ефекту від призначення Т-705 за схемою 1200/400 мгBID. Водночас у плацебо-контрольованих дослідженнях I та ІІ фаз була продемонстрована статистично значуща ефективність призначення препарату за схемою 1800/800 мг BID (по 1800 мг двічі на добу в перший день та по 800 мг двічі на добу наступні 4 дні ), а при збільшенні дози до 2400/600 TID значущої різниці не спостерігалось (2400мг+600мг+600мг у день 1 та по 600 мг тричі на добу наступні 4 дні) [3]. Ці дані узгоджуються з рекомендаціями Японської асоціації інфекційних хвороб, яка для боротьби з CoVID-19 пропонує курс лікування, що складає 14 днів: у перший день 2 навантажувальні дози по 1800 мг, а згодом підтримуюча доза по 800 мг двічі на добу [9].

У 2015 році фавіпіравір був застосований в експериментальному лікуванні лихоманки Ебола під час спалаху в Гвінеї [7]. Дослідження під назвою JIKI було простим (експериментальний препарат отримували всі учасники), мультицентровим, нерандомізованим. Усі учасники (окрім дітей, де доза була скоригована за масою) отримували в 0й день6000 мг (2400+2400+1200 мг), а з 1го по 9й дні – по 1200 мг фавіпіравіру двічі на добу перорально. Дослідники повідомляють про добру переносимість: блювота після вживання препарату відмічалася рідко, а серйозних небажаних явищ виявлено не було, хоча слід зробити поправку на екстремальні умови, в яких проводилося дослідження. Серед пацієнтів з більш низьким вірусним навантаженням (пороговий цикл ≥ 20) смертність склала на 33% менше очікуваної, натомість серед пацієнтів з дуже великим вірусним навантаженням (пороговий цикл < 20) та серед дітей смертність перевищила очікувану на 7% [7].

Дані лабораторних досліджень свідчать, що фавіпіравір є також ефективним при інфекціях бунья- (важкі геморагічні лихоманки), арено- (Ласса та ін.), РС-віруса, флаві- (жовта лихоманка та лихоманка Західного Нілу, вірус Зіка), тога-, поліо-, рино-, ентеро- та норовірусів [10]. Фавіпіравір ефективно знижує реплікацію віруса сказу in vitro, але в дослідженнях in vivo дія препарату виявилась обмеженою [2], хоча за ефективністю при негайній постконтактній профілактиці був порівня́нним із протирабічною сироваткою[11].

6. Дослідження специфічної активності проти вірусу SARS–CoV-2

Дослідження препарату in vitro на клітинах лінії VeroE6, заражених SARS-CoV-2, виявило, що він достатньо ефективно інгібує розмноження вірусу в клітинах, але концентрація має бути високою, тому терапевтичний індекс (індекс селективності) є не надто вражаючим:  SI > 6,46. Для порівняння, у ремдезивіру аналогічний показник склав SI > 129,87, а для хлорохіну  SI > 88,50 [12]. Враховуючи цей аспект, а також дані про відмінності концентрацій препарату в плазмі в різних популяціях, можливо, при плануванні клінічних досліджень слід використовувати дози, аналогічні застосованим при лихоманці Ебола у дослідженні JIKI.

Наразі в усьому світі йде активний пошук дієвих ліків від CoVID-19. Більшість із цих досліджень знаходяться на стадії розробки або проведення. На сьогоднішній день у Китаї завершено два клінічних дослідження, в яких вивчали ефективність та безпечність фавіпіравіру при лікуванні хворих на CoVID-19.

У госпіталі The Third People’s Hospital of Shenzhen в місті Шеньчжень було проведено відкрите нерандомізоване контрольоване дослідження (ID: ChiCTR2000029600 ), в якому загалом взяло участь 80 пацієнтів віком від 16 до 75 років з виявленим РНК SARS-CoV-2 в мазках, що хворіли на початок дослідження протягом не більш як 7 днів, при чому критеріями виключення в тому числі були важкі форми захворювання, що потребували моніторингу у ВРІТ (ЧД у спокої > 30, SatO2>93%, PaO2/FiO2< 300 мм рт.ст., дихальна недостатність, шок та/або поєднана з цим недостатність інших органів), хронічні хвороби печінки або нирок або термінальні стани. Група з 35 пацієнтів отримувала перорально фавіпіравір за схемою: по 1600 мг двічі на добу в перший день та по 600 мг двічі на добу на 2-14 дні. Контрольна група з 45 пацієнтів отримувала лопінавір400 мг/ритонавір 100 мг двічі на добу. В обох групах пацієнти отримували досліджувані препарати до підтвердження кліренсу віруса (негативна кількісна ПЛР двічі з інтервалом >24 год) або до закінчення 14-денного терміну. Крім того, в обох групах проводилась ідентична підтримуюча та симптоматична терапія плюс інгаляційна інтерферонотерапія. За результатами дослідження, фавіпіравір асоціювався з достовірно більш швидкою елімінацією віруса (медіана – 4 дні порівняно з 11 днями в групі контролю) та значно більшою частотою позитивних змін легеневої тканини на КТ на 14й день. Саме елімінація віруса виявилася найбільш зручним критерієм для визначення первинної кінцевої точки. Стосовно безпечності фавіпіравіру: небажані реакції в групі фавіпіравіру виникли у 11%, були неважкими і включали в себе діарею та ураження печінки, при чому жоден пацієнт не відмовився від продовження дослідження через небажані реакції. В контрольній групі небажані реакції виникали достовірно частіше (56%)[13].

У другому дослідженні (ID: ChiCTR2000030254) порівнювались препарати фавіпіравір та уміфеновір (Арбідол). За дизайном це було проспективне, багатоцентрове, відкрите, рандомізоване дослідження, в якому брали участь 236 пацієнтів старше 18 років із CoVID-19 пневмонією, що захворіли не більше ніж за 12 днів до вступу до дослідження. Пацієнти з експериментальної групи (116 чол.) отримували, окрім стандартного підтримуючого лікування, фавіпіравір в дозі по 1600 мг двічі на день у перший день та по 600 мг двічі на день наступні 6-9 днів, а в контрольній групі (120 чол.) – по 200 мг уміфеновіру тричі на день з 1 по 7-10 дні. Головним показником ефективності вважали частоту клінічного одужання на 7й день від початку противірусної терапії. Цей показник виявився достовірно вищим у групі фавіпіравіру серед пацієнтів з симптомами середньої важкості (71,43% порівняно з 55,86% у групі Арбідолу), а час, необхідний для полегшення таких симптомів, як кашель та лихоманка, виявився в групі фавіпіравіру достовірно коротшим. В той же час, серед хворих на діабет та/або артеріальну гіпертензію на 7й день дослідження достовірної різниці між групами виявлено не було (54,76% одужало в групі фавіпіравіру порівняно з 51,43% в групі Арбідолу). Частота виникнення небажаних явищ виявилась вищою в групі фавіпіравіру (32% проти 23%). З них достовірно частіше спостерігалось підвищення сечової кислоти в сироватці крові (13,79% в експериментальній групі проти 2,50% в контрольній). Інші небажані явища (підвищення АЛТ/АСТ, зміни психічного стану та реакції з боку шлунково-кишкового тракту) виникали приблизно з однаковою частотою[6].

В Італії 03/25/2020 було розпочато рандомізоване, плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження (ID: NCT04336904) ефективності та безпечності фавіпіравіру у пацієнтів з CoVID-19 помірного ступеня важкості (орієнтовна дата закінчення – липень 2020р.). Протокол цього дослідження передбачає застосування навантажувальної дози фавіпіравіру 1800 мг двічі на добу у день 1 та по 600 мг тричі на добу в наступні 13 днів[14].

У США у квітні 2020 р. планується запуск відкритого рандомізованого дослідження (ID: NCT04346628) для оцінки фавіпіравіру у хворих на легкі форми CoVID-19. Протокол передбачає призначення препарату в дозі 1800 мг у день 1 та по 800 мг двічі на добу в наступні 9 днів [15].

Офіційна інструкція препарату для лікування грипу передбачає призначення Avigan перорально одразу після виникнення грипоподібних симптомів по 1600 мг двічі на добу в перший день та по 600 мг двічі на добу наступні 4 дні [3].

Посилання

  1. Fujifilm commences Phase III Trial of Avigan for Covid-19, 1 April 2020 – https://www.clinicaltrialsarena.com/news/fujifilm-avigan-covid-19-trial-japan/
  2. Banyard AC, Mansfield KL, et al. Re-evaluating the effect of Favipiravir treatment on rabies virus infection.Vaccine. 2019 Aug 2;37(33):4686-4693. doi: 10.1016/j.vaccine.2017.10.109. Epub 2017 Nov 10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29132993
  3. AVIGAN Tablets 200 mg – The prescribing information https://www.cdc.gov.tw/File/Get/ht8jUiB_MI-aKnlwstwzvw
  4. Toyama Chemical Co., Ltd. Report on the Deliberation Results (Avigan Tablet 200 mg) – 2014https://www.pmda.go.jp/files/000210319.pdf
  5. Yin-Xiao Du, B.D, Xiao-Ping Chen M.D. PhD. Favipiravir:pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection. https://doi.org/10.1002/cpt.1844
  6. Chang C, Yi Zh,et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial (2020) doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
  7. Sissoko D, Laouenan C, Folkesson E, M’Lebing A-B, Beavogui A-H, Baize S, et al. (2016) Experimental Treatment with Favipiravir for Ebola Virus Disease (the JIKI Trial): A Historically Controlled, Single-Arm Proof-of-Concept Trial in Guinea. PLoS Med 13(3): e1001967. doi:10.1371/journal.pmed.1001967 https://journals.plos.org/plosmedicine/article/file?type=printable&id=10.1371/journal.pmed.1001967
  8. Dose-Finding Study of Favipiravir in the Treatment of Uncomplicated Influenza
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01068912?term=favipiravir&draw=3&rank=13
  9. Fujifilm accelerates production of its influenza antiviral drug “Avigan® Tablet” for COVID-19,TOKYO, April 15, 2020 ― https://www.fujifilm.com/jp/en/news/hq/3246
  10. Furuta Y, Komeno T, Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2017;93(7):449–463. doi:10.2183/pjab.93.027 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5713175/
  11. Yamada K, Noguchi K, Komeno T, Furuta Y, Nishizono A. Efficacy of Favipiravir (T-705) in Rabies Postexposure Prophylaxis. J Infect Dis. 2016;213(8):1253–1261. doi:10.1093/infdis/jiv586 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26655300
  12. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269–271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7054408/
  13. Qingxian C, Minghui Y, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study (2020). https://doi.org/10.1016/j.eng.2020.03.007.
  14. Clinical Study To Evaluate The Performance And Safety Of Favipiravir in COVID-19
    https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04336904
  15. Oral Favipiravir Compared to Standard Supportive Care in Subjects With Mild COVID-19 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346628

Залишити відповідь

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *